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2019年度国家科技进步奖安徽省提名项目公示

2019年度国家科技进步奖

 安徽省提名项目公示

(一)项目名称

CBZ-缬更昔洛韦的制备技术

(二)提名意见

CBZ-缬更昔洛韦的制备属于缬更昔洛韦的制备领域。在环境友好和绿色经济性的目标指导下,经公司研发团队近2年研究,获得了绿色高效简洁合成单酯的制备工艺。在保证产品质量的基础上,实现了节约成本和减少污染物排放的综合目标,获得较好的企业及社会效益,(项目的顺利生产带动了就业,提供了新就业岗位数,实现了新增利税等)。

 结合证明材料,认为整体达到了国内先进水平。原创特色如下:采用“一锅煮”式的制备工艺,简化了CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺步骤;更昔洛韦缩合物异构体问题得到解决:起始物料在反应釜中经缩合反应后,蒸除催化剂和溶剂,不分离直接水解,再将剩余的双酯继续浓缩分离生产单酯,既减少其原料残存,降低了生产成本,又并提高CBZ-缬更昔洛韦的合成质量,增强了企业生产效率;同时也大幅减少了污染,担当起了企业的社会责任。

   该项目实施已申请相关发明专利5项,通过公司实际应用及生产,成效显著,取得良好的效益。

    经专家评审,一致推荐该项目申报2019年度安徽省科学技术进步奖。

(三)项目简介

更昔洛韦为核苷类抗病毒药,可竞争性抑制DNA多聚酶,并掺入病毒及宿主细胞的DNA中,从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出,于1988年批准上市,为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。在国外,更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗,亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制药的产品说明书所明确的适应证,除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外,还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂,也有少量口服制剂。

项目依托公司研发团队及平台,组织研发,历时2年,研发形成主要创新成果有:
1、有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题;以往的工艺使得在合成过程中产品质量不达标,其中主要问题是更昔洛韦存在同分异构体N-7位更昔洛韦,其吸收值、分离度与更昔洛韦有很大出入,想要提高产品质量必须分离出N-7位更昔洛韦;而通过色谱柱来分离更昔洛韦的异构体,成本极高可行性差。而本项目采用传统的重结晶方法使得更昔洛韦异构体得以分离,纯度达到99.5%;

2、提高更昔洛韦缩合物的总收率,间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本。目前缬更昔洛韦主要制备生成方法有:(1)以更昔洛韦为原料,直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L-缬氨酸)缩合,通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯,再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦;(2)以更昔洛韦为原料,先用原酸酯保护一个羟基,再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合,得到双酯酯,然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦;(3)以嘌呤类化合物为原料,与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物,然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法(1)反应过程有双酯产生,而单酯与双酯的分离较困难,不利于工业化生产。方法(2)所用的原酸酯价格昂贵,且脱保护基较困难。方法(3)工艺繁琐,成本太高,不利于工业化生产。现有阶段普遍存在的缺点是生成了大量的双酯和残留大量的更昔洛韦,如果更昔洛韦残留少就形成更多的双酯,单酯的含量进一步降低,如果减少双酯的含量,则更昔洛韦含量大幅度残留,单酯含量得不到保证并且很低。本项目采用的更昔洛韦的制备方法:将剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯,有效解决了双酯的浪费,并提高了单酯的转化率及产率,从而减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本,减少浪费,完成节约成本和减少污染物排放双重目标,并且保证了合成的单酯质量,使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98%以上。

 

   项目获得发明专利5项,提高了产品总收率,有效减低了成本,减少了环境污染。解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题。提高了企业及社会效益。

 主要科技创新

更昔洛韦为核苷类抗病毒药,其缩合物(又名:三乙酰更昔洛韦)化学名为9-(1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤,是更昔洛韦的高级中间体,经一步水解反应即可得到更昔洛韦。在已公开的文献中,真正用于工业化生产的路线不多,主要存在以下问题:有的采用的工艺路线虽然比较简短,但没有有效的方法将中间体分离出来,成分比较复杂,收率偏低,成本偏高;有的采用柱层析的方法分离异构体和杂质,效率低,不适合工业化生产。经过分析对比认为,最简短有效且最适用的路线,即:双乙酰鸟嘌呤和侧链(1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷)进行缩合反应制得N9三乙酰更昔洛韦,然后再水解得更昔洛韦。该路线只有两步反应,路线非常简短。但该路线的缺陷在于,缩合反应时除生成N9三乙酰更昔洛韦外,还会产生相当数量的N7三乙酰更昔洛韦异构体产物。WO2003033498A2公开了更昔洛韦重要中间体N9三乙酰更昔洛韦的制备工艺,以双乙酰鸟嘌呤(也含有一部分单乙酰鸟嘌呤)与1,3-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷(简称:三乙酯)在热的 DMF 中用对甲苯磺酸催化反应得到2-乙酰基-9-[2-乙酰氧甲基-1-(乙酰氧基)乙氧甲基]鸟嘌呤(即N9三乙酰更昔洛韦),而后水解得到更昔洛韦;PCT国际申请WO2004048380A1公开了N7、N9三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法;PCT国际申请WO2004039808A2公开了N9三乙酰更昔洛韦的纯化方法,溶剂包括低级烷醇、酮类(丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮)、氯代烃(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、水,或它们的混合溶剂。上述方法分离及纯化N9三乙酰更昔洛韦的方法比较复杂,所用的溶试剂比较多,不利于工业化生产,其分离效率和效果也不是很理想,且在分离过程中会产生一个单乙酰烷基鸟嘌呤杂质。

针对以上问题,公司研发团队,经过攻关,取得了一系列的创新,主要成果如下:

1、有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题;以往的工艺使得在合成过程中产品质量不达标,其中主要问题是更昔洛韦存在同分异构体N-7位更昔洛韦,其吸收值、分离度与更昔洛韦有很大出入,想要提高产品质量必须分离出N-7位更昔洛韦;而通过色谱柱来分离更昔洛韦的异构体,成本极高可行性差。而本项目采用传统的重结晶方法使得更昔洛韦异构体得以分离,纯度达到99.5%;

2、提高更昔洛韦缩合物的总收率,间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本。目前缬更昔洛韦主要制备生成方法反应过程有双酯产生,而单酯与双酯的分离较困难,有的方法原酸酯价格昂贵,且脱保护基较困难。有的方法工艺繁琐,成本太高,不利于工业化生产。

现有阶段普遍存在的缺点是生成了大量的双酯和残留大量的更昔洛韦,如果更昔洛韦残留少就形成更多的双酯,单酯的含量进一步降低,如果减少双酯的含量,则更昔洛韦含量大幅度残留,单酯含量得不到保证并且很低。本项目更昔洛韦的制备方法,将剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯,有效解决了双酯的浪费,并提高了单酯的转化率及产率,从而减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本,不仅减少浪费,节约成本和污染物的排放,并且保证了合成的单酯质量,使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98%以上。

(四)客观评价

项目创新工作已经获得5项授权专利,该项目研究内容目前已经正式投入生产,实现了经济效益和环境社会效益双丰收。获得了国内同行及客户的一致好评。

1、一锅煮法技术革新。

2、解决异构体难题。

3、顺利工业化生产减少污染,实现社会效益。

(五)推广应用情况

我公司自2017年1月起在生产中应用了该项新技术及工艺,解决了以下问题:

1、 污水及生产尾气排放量减少了35%;

2、 缩短了生产过程中的反应时间,平均周期缩短20%;

3、 提高了产品产量,解决了前期反应残留物继续提取合成问题;

4、 提高了产品质量,解决了技术中的难点问题,产品纯度达到98%以上。

经济效益及社会效益

经  济  效  益

                                                               

年度

2017年

2018年

2019年

新增产量(吨)

2.16

4.09

 

新增产值

648.6

1227.4

 

新增利税

96.16

185.12

 

年增收节支总额

31.94

62.13

 

 

(六)主要知识产权证明目录

1. 中国发明专利 一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法授权号:CN105732630B,授权日:2018-11-30,权利人:安徽海康药业有限责任公司,发明人:张小顺

2. 中国发明专利 一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法授权号:CN105693724B,授权日:2017-08-11,权利人:安徽海康药业有限责任公司,发明人:张小顺

3. 中国发明专利 一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法授权号:CN105693723B,授权日:2019-02-26,权利人:安徽海康药业有限责任公司,发明人:张小顺

4. 中国发明专利 一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法授权号:CN105693722B,授权日:2018-07-20,权利人:安徽海康药业有限责任公司,发明人:张小顺

(七)主要完成人

1.张小顺 对本项目技术创造性贡献:项目完成负责人,主要对更昔洛韦异构体进行分离并设计工程路线,指导并设计更昔洛韦融合的残存双酯材料进行单酯分离方法及工程路线。

2.本项目由张小顺、钟俊生、鲁飞、汪余胜王燕红、陈太杰人在平等、友好、协商的基础上,基于个人自愿组成团队承担安徽海康药业有限责任公司科研项目 “缬更昔洛韦的制备技术”。

)主要完成单位

1.第一完成单位:安徽海康药业有限责任公司

对本项目科技创新和推广应用情况的贡献:

安徽海康药业有限责任公司是本项目的主要负责单位和推广销售单位。

2. 第二完成单位:安庆师范大学

安庆师范大学是本项目的要负责单位和推广销售单位。

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